Nhóm Nghiên cứu Dược động học và Dược lực học của Thuốc Điều Trị Nhiễm Trùng thuộc Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh truyền nhiễm Châu Âu (EPASG), Hiệp hội Quốc tế về Dược lý thuốc điều trị nhiễm trùng (ISAP) và Hiệp hội Dược sĩ Bệnh truyền nhiễm (SIDP) đã ban hành tài liệu đồng thuận về hiệu chỉnh liều kháng sinh cho bệnh nhân trưởng thành (≥18 tuổi) bị béo phì (BMI >30 kg/m²). Bài viết này nhằm tóm lược các bằng chứng hiện có được trình bày trong đồng thuận lần này, cũng như các chế độ liều được khuyến cáo cho nhóm bệnh nhân này.
Béo phì và ảnh hưởng đến dược động học của kháng sinh
Béo phì có thể làm thay đổi đáng kể dược động học (pharmacokinetics – PK) của nhiều kháng sinh. Nguyên nhân là do các biến đổi sinh lý học xảy ra khi tăng khối lượng mô mỡ và khi có rối loạn chức năng của một số cơ quan được trình bày trong Hình 1 dưới đây. Những biến đổi này tác động trực tiếp lên bốn quá trình PK chính: phân bố (Vd), hấp thu, chuyển hóa và thải trừ. Kết quả là nồng độ thuốc trong huyết tương hoặc tại vị trí nhiễm trùng có thể tăng hoặc giảm so với người không béo phì.

Hình 1. Các thay đổi sinh lý và ảnh hưởng đến dược động học của kháng sinh và nồng độ thuốc ở bệnh nhân béo phì
Do sự dao động này, chế độ liều kháng sinh trên bệnh nhân béo phì cần được tính toán thận trọng, có cân nhắc tới cân nặng của bệnh nhân. Tuy nhiên, mỗi nhóm kháng sinh có thể yêu cầu sử dụng các giá trị chỉ số cân nặng khác nhau để tính liều, bao gồm cân nặng thực (TBW), cân nặng lý tưởng (IBW) hoặc cân nặng hiệu chỉnh (ABW). Bên cạnh đó, mức độ tác động của các thay đổi PK ở bệnh nhân béo phì lên hiệu quả điều trị còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác thuộc về đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân và tác nhân gây bệnh, chẳng hạn như tình trạng bệnh nhân (nguy kịch hay ổn định), mức độ nhạy cảm của vi khuẩn, vị trí nhiễm khuẩn và chức năng của các cơ quan thải trừ thuốc. Vì vậy, tối ưu hóa liều kháng sinh ở bệnh nhân béo phì đòi hỏi sự kết hợp giữa đặc tính thuốc và đặc điểm lâm sàng của từng trường hợp. Bảng 1 dưới đây tóm tắt kết quả các nghiên cứu về dược động học của từng nhóm thuốc kháng sinh trên bệnh nhân béo phì, có kèm theo đánh giá mức độ tin cậy của bằng chứng đưa ra.
Bảng 1. Kết quả tổng hợp nghiên cứu dược động học các nhóm kháng sinh trên bệnh nhân béo phì
|
Kháng sinh |
Các nghiên cứu được lựa chọn |
Đối tượng nghiên cứu |
Kết quả và kết luận |
Bằng chứng* |
|
β-lactam |
57 nghiên cứu cefazolin (n=16), piperacillin–tazobactam (n=9), meropenem (n=7), cefoxitin (n=4), ertapenem (n=4), amoxicillin ± clavulanat (n=3), ± β-lactams (n=2), ampicillin (n=1), cefamandol (n=1), cefepim (n=1), cefotaxim (n=1), cefotetan và cefoxitin (n=1), ceftaroline (n=1), doripenem (n=1), henoxymethylpenicillin (n=1), ceftazidim (n=1), ceftazidim, cefepim, meropenem, và piperacillin–tazobactam (n=2), meropenem và piperacillin–tazobactam (n=1) |
- Bệnh nhân điều trị trong và ngoài ICU - Bệnh nhân được sử dụng kháng sinh dự phòng phẫu thuật - Người tình nguyện khỏe mạnh |
1. Thay đổi PK: Dược động học của β-lactams thường xuyên bị thay đổi ở bệnh nhân béo phì, bao gồm tăng thể tích phân bố và giảm hấp thu kháng sinh đường uống. 2. Liều tiêu chuẩn: Mặc dù sự thay đổi PK dẫn đến phơi nhiễm thuốc thấp hơn, liều tiêu chuẩn trong đa số các nghiên cứu vẫn đủ để đạt được mục tiêu PK/PD đối với các tác nhân gây bệnh nhạy cảm. 3. Nồng độ tại mô: Một số nghiên cứu đã ghi nhận nồng độ cephalosporin tại mô thấp hơn khi sử dụng để dự phòng phẫu thuật ở bệnh nhân béo phì. |
Rất thấp |
|
Aminoglycosid |
11 nghiên cứu gentamicin (n=6), tobramycin (n=2), gentamicin và tobramycin (n=2), gentamicin, tobramycin, và amikacin (n=1) |
- Bệnh nhân điều trị ngoài ICU - Bệnh nhân được sử dụng kháng sinh dự phòng phẫu thuật - Người tình nguyện khỏe mạnh |
1. Mối liên hệ giữa cân nặng thực (TBW) và thể tích phân bố (Vd) là không tuyến tính; sử dụng cân nặng lý tưởng (IBW) dẫn đến điều chỉnh quá mức xu hướng này. 2. Cân nặng hiệu chỉnh (ABW), với hệ số hiệu chỉnh (α) thường là 0,4, được khuyến nghị khi ước tính Vd vì nó cung cấp các giá trị Vd chuẩn hóa nhất quán trên toàn bộ kích thước cơ thể. 3. Sau khi đã tính đến chức năng thận (yếu tố quyết định chính), cân nặng không còn là yếu tố dự đoán có ý nghĩa đối với độ thanh thải thuốc. |
Thấp |
|
Glycopeptid Lipoglycopeptid Oxazolidinon |
45 nghiên cứu vancomycin (n=26), linezolid (n=11), tedizolid (n=3), dalbavancin (n=1), daptomycin (n=4) |
- Bệnh nhân điều trị tại khoa ICU và ngoài ICU - Bệnh nhân được sử dụng kháng sinh dự phòng phẫu thuật - Người tình nguyện khỏe mạnh |
- Vancomycin: Mối liên hệ giữa cân nặng và biến đổi PK (như tăng thể tích phân bố) là ít tuyến tính, nhưng chưa xác định được thông số cân nặng tối ưu để tính liều duy trì. - Linezolid: Cân nặng cơ thể là yếu tố quyết định tiên lượng PK tốt hơn so với BMI. Xác suất đạt mục tiêu điều trị thấp hơn đã được ghi nhận ở những bệnh nhân có cân nặng thực >100kg với chức năng thận bình thường. - Tedizodid: Dữ liệu từ một nghiên cứu trên những người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy không có biến đổi dược động học ở bệnh nhân béo phì. - Daptomycin: Đã ghi nhận các biến đổi dược động học ở bệnh nhân béo phì, bao gồm tăng thể tích phân bố và độ thanh thải thuốc. |
Thấp |
|
Quinolon |
9 nghiên cứu ciprofloxacin (n=5), levofloxacin (n=3), moxifloxacin (n=1) |
- Bệnh nhân điều trị tại khoa ICU và ngoài ICU - Bệnh nhân được sử dụng kháng sinh dự phòng phẫu thuật - Người tình nguyện khỏe mạnh |
- Ciprofloxacin: Kết quả còn mâu thuẫn với dữ liệu hạn chế. + Một nghiên cứu ghi nhận tăng thể tích phân bố ở bệnh nhân béo phì. + Một nghiên cứu khác không ghi nhận sự khác biệt về sinh khả dụng, thể tích phân bố và độ thanh thải thuốc. + Việc tính liều theo mg/kg dựa trên cân nặng thực làm tăng nồng độ đỉnh và nồng độ đáy trong huyết tương, nhưng nồng độ thuốc trong mô mềm lại không khác biệt. - Moxifloxacin: Dược động học trong huyết tương không bị thay đổi ở bệnh nhân béo phì mức độ nặng. - Levofloxacin: + Ghi nhận mức độ biến thiên cao của diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc - thời gian (AUC). + Khuyến cáo hiệu chỉnh liều dựa trên độ thanh thải creatinin và cân nặng lý tưởng. |
Rất thấp |
|
Kháng sinh khác |
6 nghiên cứu Fosfomycin (n=2), omadacycline (n=1), polymyxin B (n=1), tigecycline (n=1), metronidazole (n=1)
|
- Bệnh nhân điều trị ngoài ICU - Bệnh nhân được sử dụng kháng sinh dự phòng phẫu thuật - Người tình nguyện khỏe mạnh |
- Fosfomycin: Diện tích dưới đường cong (AUC) của fosfomycin trong huyết tương tương đương giữa bệnh nhân béo phì và bệnh nhân không béo phì, nhưng nồng độ trong mô mềm thấp hơn ở nhóm béo phì. - Tigecyclin: Một nghiên cứu cho thấy không có thay đổi dược động học ở bệnh nhân béo phì. |
Rất thấp |
* Mức độ chắc chắn của bằng chứng được phân loại theo hệ thống GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation)
Chiến lược điều chỉnh chế độ liều các nhóm kháng sinh trên bệnh nhân Béo phì (BMI >30 kg/m²).
Dựa trên các dữ liệu đã thảo luận trên và mức độ của bằng chứng, các chiến lược điều chỉnh liều kháng sinh cho bệnh nhân béo phì (Bảng 2) được đề xuất như sau:
Bảng 2. Một số chiến lược chỉnh liều được đề xuất cho bệnh nhân Béo phì (BMI >30 kg/m²)
|
β-lactam |
|
• Không khuyến cáo sử dụng liều cao hơn liều tiêu chuẩn ở bệnh nhân béo phì có nhiễm trùng nhẹ hoặc trung bình. • Bệnh nhân béo phì có nhiễm trùng nặng: cân nhắc truyền β-lactam kéo dài hoặc liên tục và theo dõi nồng độ thuốc trong máu để tăng khả năng đạt đích điều trị. • Dự phòng phẫu thuật (Cephalosporin): Có thể cân nhắc sử dụng cephalosporin liều cao hơn hoặc tăng tần suất đưa liều cho các ca phẫu thuật kéo dài hơn 2–3 giờ để đảm bảo nồng độ tại mô. |
|
Aminoglycosid |
|
• Để tối ưu hóa nồng độ đỉnh, khuyến cáo dùng chế độ liều tính theo cân nặng hiệu chỉnh (ví dụ: 5–7 mg/kg). • Đối với liều duy trì, việc xác định liều lượng và khoảng cách liều nên dựa trên mức lọc cầu thận ước tính và theo dõi nồng độ thuốc trong máu thay vì cân nặng. |
|
Glycopeptid (vancomycin) |
|
• Liều nạp 20–25 mg/kg dựa trên cân nặng thực (tối đa 3000mg) được khuyến cáo cho bệnh nhân béo phì và nhiễm trùng nặng. • Liều duy trì nên được cá thể hóa và hướng dẫn bằng cách theo dõi nồng độ thuốc trong máu để tăng khả năng đạt đích điều trị và hạn chế độc tính • Nếu có thể, nên áp dụng các mô hình dược động học quần thể để đề xuất chế độ liều dùng. |
|
Lipoglycopeptid và oxazolidinon (linezolid, tedizolid và daptomycin) |
|
• Linezolid: Bệnh nhân béo phì có chức năng thận bình thường có thể cần liều cao hơn, nhưng chưa có dữ liệu đủ mạnh để đưa ra khuyến nghị liều lượng cụ thể. • Tedizolid: Hiện tại không khuyến nghị điều chỉnh liều cho tedizolid ở bệnh nhân béo phì • Daptomycin: Chưa có chiến lược điều chỉnh liều được xác nhận. Nên cân nhắc sử dụng các chỉ số thay thế như cân nặng hiệu chỉnh. |
|
Quinolon |
|
• Không khuyến cáo điều chỉnh liều fluoroquinolon dựa trên cân nặng thực, liều dùng nên được tính dựa trên chức năng thận ước tính. • Nhiễm trùng sâu/nặng: Nên cân nhắc liều cao hơn hoặc thường xuyên hơn (giúp tăng mức độ phơi nhiễm toàn thân với thuốc cao hơn) cho bệnh nhân béo phì mắc nhiễm trùng sâu, nghiêm trọng để đạt nồng độ thích hợp tại mô nhiễm trùng. |
|
Kháng sinh khác |
|
• Fosfomycin: Cân nhắc liều tĩnh mạch cao hơn hoặc tăng tần suất đưa liều cho bệnh nhân béo phì cho những phẫu thuật kéo dài hoặc điều trị nhiễm trùng nặng để tăng khả năng đạt được nồng độ thuốc trong mô thích hợp. • Tigecycline và tetracyclin khác: Dữ liệu hiện có cho thấy không cần điều chỉnh liều. |
Lưu ý quan trọng: Độ tin cậy của bằng chứng là thấp hoặc rất thấp đối với tất cả các loại kháng sinh và không thể thực hiện phân tích gộp do tính không đồng nhất của quần thể nghiên cứu và phương pháp trong các nghiên cứu. Do đó, cần phiên giải thận trọng kết quả khi áp dụng trên bệnh nhân. Theo dõi thuốc điều trị (TDM) có thể được sử dụng để hướng dẫn cá thể hóa liều lượng cho từng bệnh nhân. Quyết định chế độ liều cần xem xét mức độ nghiêm trọng của bệnh, vị trí nhiễm trùng, độ nhạy cảm của tác nhân gây bệnh và độc tính tiềm ẩn của kháng sinh.
Tài liệu tham khảo
The pharmacokinetics of antibiotics in patients with obesity: a systematic review and consensus guidelines for dose adjustments. Link: https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(25)00155-0/abstract
Biên soạn
DS. Phan Thị Linh – Khoa Dược Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn
DS. Trần Phương Thảo – Khoa Dược Bệnh viện Đa khoa tỉnh Quảng Ninh
Hiệu đính
DS CKII. Nguyễn Thị Dừa – Trưởng Khoa Dược Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn
TS. Nguyễn Thị Huyền Thư – Phó trưởng Khoa Dược Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn
PGS.TS. Nguyễn Thành Hải – Bộ môn Dược lâm sàng Trường đại học Dược Hà Nội
TS. Nguyễn Tứ Sơn – Bộ môn Dược lâm sàng Trường đại học Dược Hà Nội
TS. Lê Bá Hải – Bộ môn Dược lâm sàng Trường đại học Dược Hà Nội
ThS. Nguyễn Thị Thu Thủy – Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại học Dược Hà Nội
English
Tiếng Việt